Il-manifattura ta 'films li jinħallu mill-ħalq issir b'diversi metodi bħal ikkastjar tas-solvent, estrużjoni ta' tidwib bis-sħana, ikkastjar semisolid, estrużjoni ta 'dispersjoni solida, u tidwir. L-awturi jiddiskutu dawn il-metodi u l-parametri varji li fihom il-films li jinħallu huma evalwati.
02 ta 'Jan, 2011
Mill-Edituri tat-Teknoloġija Farmaċewtika
Teknoloġija Farmaċewtika
Volum 35, Ħarġa 1
Films irqaq orali jew films li jinħallu oralment (ODFs) jipprovdu rilaxx rapidu ta 'ingredjent farmaċewtiku attiv (API) meta mqiegħed fuq l-ilsien. L-ODFs joffru alternattiva għal pilloli li jiddiżintegraw mill-ħalq. Dawn il-forom ta 'dożaġġ huma mqiegħda fuq pazjent' s ilsien jew kwalunkwe tessut tal-mukuża orali. Meta mxarrab bil-bżieq, il-film idrat malajr u jeħel mal-post ta 'l-applikazzjoni. Huwa jiddiżintegra malajr u jinħall biex jirrilaxxa l-mediċina għall-assorbiment tal-mukuża jew, bil-modifiki, jippermetti assorbiment gastro-intestinali orali bi proprjetajiet li jinħallu malajr. Dawn il-films inizjalment ġew imnedija bħala prodotti li jiffriskaw il-ħalq li fihom ingredjenti bħal mentol u timol. Dawn il-films huma disponibbli bħala prodotti li jiffriskaw in-nifs minn Johnson& Johnson (New Brunswick, NJ) u Wrigley (Chicago) fl-Istati Uniti u l-Ewropa u Boots (Nottingham) fir-Renju Unit. Zengen (Woodland Hills, CA) jipproduċi strixxa ta 'eżenzjoni kloraseptika fl-Istati Uniti biex twassal il-benzocaine, anestetiku lokali biex jikkura l-griżmejn fil-griżmejn.
Dawn l-ODFs fihom polimeri li jiffurmaw film bħal hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), pullulan, carboxymethyl cellulose (CMC), pektin, lamtu, aċetat tal-polivinil (PVA), u alġinat tas-sodju. Ingredjenti addizzjonali li huma inkorporati jinkludu plastiċizzanti, sustanzi li jagħtu ħlewwa u taħwir, aġenti koloranti, aġenti li jistimulaw il-bżieq, u aġenti li jħaxxnu. Użi adattati għal films li jinħallu malajr huma kunsinna transdermika li tissostitwixxi n-nikotina, u bħala mediċini anti-kanċer u anti-istaminali. Mediċini antipsikotiċi u tad-disturbi fl-irqad huma wkoll kandidati potenzjali għal prodotti bir-riċetta (1–4). Il-vantaġġi ta 'ODFs jinkludu portabbiltà mtejba, faċilità ta' amministrazzjoni, dożaġġ preċiż, kosteffikaċja u konformità mtejba tal-pazjent.
Manifattura ta 'ODFs
Taħlita waħda jew kombinazzjoni tal-proċess li ġej tista 'tintuża fil-manifattura ta' ODFs: ikkastjar tas-solvent, ikkastjar semisolid, estrużjoni ta 'tidwib bis-sħana (HME), estrużjoni ta' dispersjoni solida, u rolling (1, 4). Il-metodi l-aktar użati ta 'manifattura tal-films huma l-ikkastjar bis-solvent u l-HME.
Metodu ta 'l-ikkastjar tas-solventi L-ODF huwa preferibbilment ifformulat bl-użu tal-metodu ta 'l-ikkastjar tas-solventi li bih l-ingredjenti li jinħallu fl-ilma jinħallu biex jiffurmaw soluzzjoni ċara u viskuża. L-API u aġenti oħra jinħallu f'ammonti iżgħar fis-soluzzjoni, u kkombinati mal-biċċa l-kbira tal-mediċina. Din it-taħlita tiżdied mas-soluzzjoni akweja u viskuża. L-arja maqbuda titneħħa permezz tal-vakwu. Id-diżabilità hija meħtieġa biex tinkiseb proprjetà uniformi u ħxuna tal-film. Is-soluzzjoni li tirriżulta titfa 'bħala film, titħalla tinxef, u tinqata' f'biċċiet skont id-daqs mixtieq. Il-proprjetajiet ta 'l-API għandhom rwol kritiku fl-għażla ta' solvent xieraq. Il-proprjetajiet fiżikokimiċi tal-API għandhom jiġu kkunsidrati. Dawn il-proprjetajiet jinkludu l-kompatibilità ta 'l-API ma' eċċipjenti oħra li jiffurmaw film, kompatibilità ma 'solventi, in-natura polimorfa ta' l-API magħżula u s-sensittività tat-temperatura. Il-manifattura u l-imballaġġ ODFs jeħtieġ li tittieħed prekawzjoni speċjali biex tikkontrolla l-effett ta 'l-umdità. Figura 1 tindika fatturi kritiċi involuti fil-manifattura ODF bl-użu tal-metodu ta ’ikkastjar bis-solvent. L-istabbiltà tal-film u l-proprjetajiet mekkaniċi tagħha huma affettwati b'mod sinifikanti mill-preżenza ta 'umdità. Fattur ieħor li jeħtieġ kontroll strett huwa t-temperatura. Kondizzjonijiet ta 'temperatura kkontrollati huma meħtieġa biex tinżamm il-viskożità tas-soluzzjoni u s-sensittività tat-temperatura ta' l-API (4).
Tipi speċifiċi ta 'tagħmir bħal rombli huma meħtieġa biex titferra s-soluzzjoni fuq bażi inerta. It-tneħħija bejn ir-romblu u s-sottostrat tiddetermina l-ħxuna meħtieġa tal-film. L-aħħar pass, it-tnixxif tal-film, ineħħi s-solvent u jgħin biex jinkiseb il-prodott lest. Normalment, ħġieġ, plastik, jew pjanċi tat-teflon jintużaw bħala bażi inerta għall-ikkastjar tal-film. Meta t-teknoloġija tal-manifattura tiġi trasferita minn skala tal-laboratorju għal skala ta 'produzzjoni, jistgħu jinqalgħu diversi problemi. Dawn il-problemi jistgħu jinkludu l-ikkastjar tal-film, il-kisba ta 'ħxuna uniformi tal-film, u t-tnixxif xieraq tal-kampjun. L-għażla tat-tip xieraq ta 'dryer hija meħtieġa fl-aħħar pass tat-tnixxif.
Ladarba l-films jitnixxfu, it-tqattigħ, it-tqaxxir u l-ippakkjar isir. Daqs u forom xierqa ta 'films jistgħu jinqatgħu. Id-daqsijiet disponibbli komunement ta 'films huma 3 x 2 cm2 u 2 x 2 cm2. L-għażla tal-kontenitur tal-imballaġġ hija parametru daqstant importanti għall-ODF. Il-kontenitur tal-imballaġġ għandu jipprovdi saħħa mekkanika suffiċjenti biex jipproteġi l-film waqt it-trasport bil-baħar u minn fatturi esterni bħat-temperatura u l-umdità. Jiddependi fuq il-karatteristiċi tal-film, jistgħu jiġu magħżula kontenituri ta 'unità waħda u dispensers ta' unità multipla. Il-films ippakkjati jiġu spezzjonati qabel ma jiġu ppakkjati f'kontenitur tal-imballaġġ sekondarju (4).
Estrużjoni mdewba bis-sħana. HME huwa komunement użat biex jipprepara granuli, pilloli b'rilaxx sostnut, u sistemi transdermali u trasmussali għall-għoti ta 'mediċini (5). Il-proċess tal-HME reċentement kiseb popolarità fl-industrija farmaċewtika. Ibbażat fuq l-għarfien mill-industrija tal-plastik, il-formulaturi jistgħu jkabbru kombinazzjonijiet ta 'drogi, polimeri u plastiċizzaturi f'forom finali varji biex jinkisbu profili mixtieqa li jirrilaxxaw il-mediċini (5). L-ipproċessar ta ’films b’din it-teknika jinvolvi t-tiswir ta’ polimeru fi film permezz tal-proċess ta ’tisħin aktar milli permezz tal-metodu tradizzjonali ta’ l-ikkastjar bis-solvent (4).
Il-vantaġġi ta 'HME għall-formazzjoni ta' films jinkludu dawn li ġejjin:
· M’hemmx bżonn li tuża solvent jew ilma
· Anqas stadji tal-ipproċessar
· Il-proprjetajiet tal-kompressibilità tal-API jistgħu ma jkunux ta 'importanza
· Mekkaniżmu ta 'tixrid tajjeb għal mediċini li ma tantx jinħallu
· Tixrid aktar uniformi tal-partiċelli fini minħabba taħlit u aġitazzjoni intensa
· Inqas enerġija meta mqabbel ma 'metodi ta' shear għolja
· Skart minimu tal-prodott
· Possibbiltà ta 'kobor
· Kontroll tajjeb tal-parametri tat-tħaddim.
Fil-proċess HME, l-API u eċċipjenti oħra jitħalltu fi stat niexef, il-proċess tat-tisħin jinbeda, u l-massa mdewweb tiġi estruża mill-estrużur li jdub bis-sħana. Il-vantaġġ ta 'dan il-proċess huwa l-eliminazzjoni sħiħa tas-solvent. Il-films jitħallew jiksħu u jinqatgħu skont id-daqs mixtieq. It-temperatura għolja użata fil-proċess tagħmilha adattata għal mediċini termostabbli. Drogi sensittivi għat-temperatura ma jistgħux jintużaw f'dan il-proċess.
It-Tabella I tqabbel l-ikkastjar bis-solvent u l-HME għall-manifattura ta 'ODFs. L-ikkastjar tas-solventi huwa proċess idru adattat għal mediċini termolabile u termostabbli meta mqabbel ma 'HME, li huwa anidru u jeħtieġ mediċini termostabbli. Repka et al. studjat l-influwenza ta 'malefen ta' chlorpheniramine (CPM) fuq films ta 'HPC topiċi minn HME (5). Ġie rrappurtat li s-CPM jaħdem bħala plastifikanti effettiv, u b'hekk tiżdied il-mija ta 'titwil u titnaqqas is-saħħa tat-tensjoni b'mod dipendenti mill-konċentrazzjoni. CPM jaġixxi wkoll bħala għajnuna għall-ipproċessar fl-estrużjoni ta 'films li jdubu bis-sħana billi jippermetti l-ipproċessar tal-film f'temperaturi aktar baxxi (6).
Twettqet evalwazzjoni tal-HME u l-proprjetajiet bijoadhesivi in vivo tal-films HPC li fihom seba 'addittivi tal-polimeru fuq l-epidermide ta' suġġetti umani. Films HPC li fihom addittivi bi u mingħajr plastiċizzaturi ġew ippreparati minn HME. L-inkorporazzjoni ta 'karbomeru (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) u polikarbofil fil-films HPC żiedet il-bijoadhesion b'mod sinifikanti. Ħafna studji saru bl-użu ta 'HME biex tipprepara dispersjonijiet solidi. Ġie rrappurtat li l-estrużjoni ta 'tidwib ta' komponenti li jitħalltu rriżultat f'forma ta 'soluzzjoni solida amorfu, waqt li l-estrużjoni ta' komponent li ma jitħallatx wassal biex il-mediċina amorfu tiġi mxerrda f'esċipjent kristallin (8). Il-proċess kien utli fil-preparazzjoni ta 'dispersjonijiet solidi f'pass wieħed. Estrużur jikkonsisti f'żewġ partijiet distinti. L-ewwel parti tikkonsisti f’sistema ta ’trasportatur li tittrasporta l-materjal u tagħti grad ta’ taħlit distributiv. It-tieni parti, sistema taż-żebgħa, tifforma l-materjali fil-forma meħtieġa. It-taħlita tal-ġarr tad-droga hija mimlija fid-delu u hija mgħammra, imħallta, u mdewba mill-estrużur. Id-die tal-forom jiddewweb fil-forma meħtieġa bħal granuli, gerbubi, films, jew trab, li jistgħu jiġu pproċessati aktar f'pilloli jew kapsuli konvenzjonali. L-ossiġenu u l-umdità għandhom jiġu eliminati kompletament għal sustanzi suxxettibbli għal ossidazzjoni u idroliżi (9).
Tidwib Semisolid. Fil-metodu tal-ikkastjar semisolid, hija ppreparata soluzzjoni tal-polimeru li jinħall fl-ilma li jiffurma l-film. Is-soluzzjoni li tirriżulta tiġi miżjuda ma ’soluzzjoni ta’ polimeru li ma jinħallx fl-aċidu (eż., Cellulose acetate ftalat u cellulose acetate butyrate), li qabel huwa ppreparat f’ammonju jew idrossidu tas-sodju. L-ammont xieraq ta 'plastifikanti huwa miżjud sabiex tinkiseb massa tal-ġel. Il-massa ppreparata tal-ġel titfa 'f'films jew żigarelli bl-użu ta' sors ikkontrollat tas-sħana. Il-ħxuna tal-film hija kkontrollata bejn 0.015-0.05 in. (9).
Estrużjoni ta 'dispersjoni solida. It-terminu 'dispersjoni solida' jirreferi għat-tixrid ta 'APIs waħda jew aktar f'ġarr inert fi stat solidu fil-preżenza ta' polimeri idrofiliċi amorfu bl-użu ta 'metodi bħal HME. Fl-estrużjoni ta 'dispersjoni solida, komponenti li ma jistgħux jitħalltu jiġu estrużi bid-droga, u dispersjonijiet solidi huma ppreparati. Id-dispersjonijiet solidi huma ffurmati f’films permezz ta ’stampi. Il-mediċina tinħall f'solvent likwidu xieraq. Din is-soluzzjoni hija inkorporata fil-tidwib tal-polyols bħall-polyethylene glycol, miksuba taħt is-70 ° C, mingħajr ma jitneħħa s-solvent likwidu. Is-solvent magħżul jew il-mediċina maħlula jistgħu ma jitħalltux bit-tidwib tal-polyethylene glycol. Il-forma polimorfa tal-mediċina preċipitata fit-tixrid ta 'solidu tista' tiġi affettwata mis-solvent likwidu użat (9, 10).
Metodu tat-tidwir. Fil-metodu tat-tidwir, soluzzjoni jew sospensjoni li fiha l-mediċina tinqaleb fuq ġarr. Is-solvent huwa prinċipalment ilma u taħlita ta 'ilma u alkoħol. Il-film jitnixxef fuq ir-rombli u jinqata 'f'daqs u forom mixtieqa. Il-film isir billi titħejja taħlita minn qabel u żżid l-API, u l-film jiġi ffurmat sussegwentement (11). Il-premix jew lott ewlieni li fih il-polimeru li jiffurma l-film, solvent polari, u eċċipjenti oħra, minbarra l-API, huma miżjuda mat-tank tal-għalf tal-lott prinċipali. Ammont predeterminat tal-lott ewlieni huwa kkontrollat u mgħoddi permezz ta 'pompa tal-kejl u valv ta' kontroll lill-miksers. L-ammont meħtieġ tal-mediċina huwa miżjud mal-mixer mixtieq permezz ta 'ftuħ. Wara li tħallat l-API mal-lott ewlieni biex tipprovdi matriċi uniformi, il-matriċi tiġi mitmugħa mal-pan billi tuża pompi tal-kejl. Il-ħxuna tal-film hija kkontrollata bl-użu ta 'romblu tal-kejl. Il-film huwa finalment iffurmat fuq is-substrat u jinġarr permezz tar-romblu ta 'appoġġ. Il-film imxarrab huwa mnixxef bl-użu ta 'tnixxif ikkontrollat fil-qiegħ, preferibbilment fin-nuqqas ta' kurrenti ta 'arja esterni jew sħana fuq il-wiċċ tal-film.
Evalwazzjoni ta 'l-ODF
L-ODF huwa evalwat minn diversi parametri bħal ħxuna, il-proprjetajiet mekkaniċi tal-film, reżistenza li tiwi, kontenut ta 'assaġġ / mediċina kif ukoll minn studji ta' diżintegrazzjoni in vitro, xoljiment in-vitro, morfoloġija tal-wiċċ, u togħma (12, 13 ).
Ħxuna. Il-ħxuna ta 'strixxa tista' titkejjel permezz ta 'mikrometru f'postijiet differenti. Dan il-kejl huwa essenzjali biex tkun aċċertata l-uniformità fil-ħxuna tal-film peress li dan il-ħxuna hija direttament relatata mal-eżattezza tad-doża fl-istrixxa.
Karatteristiċi mekkaniċi tal-film. Il-karatteristiċi mechnical huma saħħa tat-tensjoni, titwil tal-perċentwali, u modulus elastiċi.
Saħħa tat-tensjoni. Is-saħħa tat-tensjoni hija l-istress massimu applikat fuq punt li fih il-kampjun tal-istrixxa jinkiser. Huwa kkalkulat bit-tagħbija applikata fil-ftu maqsuma skont l-erja tas-sezzjoni trasversali tal-istrixxa kif mogħtija fl-ekwazzjoni hawn taħt:
It-titwil tal-perċentwal. Meta tiġi applikata tensjoni, kampjun tal-film jinfirex, u din l-istress hija msemmija bħala razza. Strain huwa bażikament id-deformazzjoni tal-film diviż bid-dimensjoni oriġinali tal-kampjun. Hekk kif il-kontenut tal-plastifikanti jiżdied, it-titwil tal-film huwa osservat.
Reżistenza tad-dmugħ. Ir-reżistenza tad-dmugħ ta 'film tal-plastik hija funzjoni kumplessa tar-reżistenza aħħarija tagħha għat-tifrik. Rata baxxa ħafna ta 'tagħbija ta' 51 mm / min hija użata. Hija mfassla biex tkejjel il-forza biex tibda d-dmugħ. L-istress jew il-forza massima (normalment misjuba ħdejn il-bidu tad-dmugħ) meħtieġa biex tiċrita l-kampjun hija rreġistrata bħala r-reżistenza tad-dmugħ fi newtons.
Żgħażagħ' s modulus jew modulus elastiċi. Iż-żagħżugħ jew modulu elastiku tal-GG # 39; huwa l-kejl tal-ebusija tal-film. Huwa rrappreżentat bħala l-proporzjon ta 'tensjoni applikata diviż bir-razza fir-reġjun ta' deformazzjoni elastika:
Strixxi iebsin u fraġli juru saħħa ta ’tensjoni għolja u Żgħażagħ' s modulus b’inqas perċentwal ta’ titwil.
Ir-reżistenza li tiwi. Ir-reżistenza li tintlewa hija determinata billi t-tiwi ripetut tal-film fl-istess post sakemm il-film jinqata '. In-numru ta 'drabi li l-film jintlewa mingħajr ma jinkiser huwa kkalkulat bħala l-valur li jintlewa tar-reżistenza.
Kontenut tal-assaġġ / droga. Il-kontenut ta 'l-assaġġ / droga huwa determinat bi kwalunkwe metodu ta' test standard deskritt għall-API partikolari fi kwalunkwe farmakopea standard.
Disintegrazzjoni in vitro. Il-ħin tad-diżintegrazzjoni jagħti indikazzjoni dwar il-karatteristiċi ta 'diżintegrazzjoni u l-karatteristiċi ta' dissoluzzjoni tal-film. Għal dan l-istudju, il-film, skond id-dimensjonijiet meħtieġa għall-konsenja tad-doża, tqiegħed fuq xibka tal-wajer ta ’l-istainless steel li fiha 10 ml ta’ ilma distillat. Il-ħin meħtieġ għall-waqfa tal-film ġie nnutat bħala ħin ta 'diżintegrazzjoni in vitro.
Xoljiment in vitro Studji ta 'dissoluzzjoni in vitro jistgħu jitwettqu bl-użu tal-modifiki għall-basket standard jew apparat tal-paddle deskritt fi kwalunkwe mill-farmakopea minħabba li apparat konvenzjonali tal-paletta jista' jwassal għall-galleġġjar tal-film. Il-mezz ta 'dissoluzzjoni jintgħażel skont il-kundizzjonijiet tal-sink u l-ogħla doża tal-API.
Morfoloġija tal-wiċċ. Studju tal-morfoloġija tal-wiċċ tal-ODF jitwettaq bl-użu tal-metodu ta ’skennjar-mikroskopija elettronika. L-uniformità tal-film u n-nuqqas tal-pori u l-istrixxi jindikaw il-kwalità tajba tal-ODF.
Evalwazzjoni tat-togħma. Studju ta 'valutazzjoni tat-togħma jista' jitwettaq bl-użu ta 'bord ta' voluntiera umani. L-ODF għandu jkollu l-ħlewwa u t-togħma mixtieqa aċċettabbli għall-pazjent. Għal dan il-għan jintużaw metodi in vitro li jużaw sensers tat-togħma, apparat iddisinjat apposta, u r-rilaxx ta 'mediċini permezz ta' metodi farmakopei modifikati. Esperimenti bl-użu ta 'kejl bl-ilsien elettroniku ġew ukoll irrappurtati biex jiddistingwu bejn il-livelli ta' ħlewwa fil-formulazzjoni tat-togħma tat-togħma.
Rekwiżit kliniku u regolatorju
Biex tindika l-bijoekwivalenza ta 'prodott għal dik ta' mediċina orali eżistenti, hija meħtieġa applikazzjoni tal-mediċina mqassra ġdida. Studji ta 'dissoluzzjoni in vitro u ekwivalenza terapewtika huma kkunsidrati. Tista 'tiġi evalwata bijoekwivalenza komparattiva bejn pillola li tiddiżintegra oralment u ODF. Jekk l-ODF juri profil farmakokinetiku mmirat differenti meta mqabbel mal-prodott eżistenti fis-suq, l-ODF huwa meqjus bħala forma ġdida ta 'dożaġġ. Għal forma ta 'dożaġġ ġdid, studju kliniku ġdid huwa meħtieġ. Studju kliniku ġdid joffri l-vantaġġ ta ’tliet snin ta’ esklussività ta ’kummerċjalizzazzjoni għall-prodott. Studji ta 'tossiċità prekliniċi mhumiex meħtieġa jekk il-molekula hija l-istess bħal dik tal-prodott approvat. Il-fatturi ta 'sigurtà, tollerabilità u effikaċja għandhom jintwerew f'dawn il-provi. Ittestjar ta 'irritazzjoni tal-mukoża orali jsir kemm f'mudelli tal-annimali kif ukoll fuq bnedmin. Il-boroż tal-ħamstin huma l-aktar mudell xieraq biex tbassir il-kriterji ta ’irritazzjoni qabel l-ittestjar fuq il-bnedmin (12).
Konklużjoni
L-ODFs huma forma alternattiva possibbli ta 'dożaġġ għal pilloli li jiddiżintegraw mill-ħalq. Dawn il-films joffru l-benefiċċji ta 'ħalq pjaċevoli u diżintegrazzjoni rapida f'ħalqu. Tidwib tas-solvent, estrużjoni ta 'tidwib bis-sħana, ikkastjar semisolid, estrużjoni ta' dispersjoni solida, u rolling huma metodi ta 'manifattura importanti biex jipproduċu dawn il-films.
Renuka Mishra * hija professur assistent, u Avani Amin huwa professur fid-Dipartiment tal-Farmaċewtika u t-Teknoloġija Farmaċewtika, l-Istitut tal-Farmaċija, l-Università Nirma, Ahmedabad, Gujarat, l-Indja, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, l-Indja, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Lil min għandha tiġi indirizzata l-korrispondenza kollha.
Referenzi
1. S. Borsadia, D. O' Halloran, u JL Osborne, Drug Del. Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh u W.Pfister," Sistemi ta 'Twassil Intraoral: Ħarsa ġenerali, Status attwali u Xejriet futuri," fil-Konsenja tad-Droga lill-Kavità Orali: Molekuli għas-Suq, T. Ghosh u W. Pfister, Eds. (Taylor& Francis, Florida, CRC Press, 2005), pp. 1-34.
3. PV Arnum,&Kwot; Esternalizzazzjoni tal-Manifattura ta 'Doża Solida,&Kwot; Pharm. Technol. 30 (6), 44-52 (2006).
4. R. Mishra u A. Amin, Pharm. Technol. Eur. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka et al.," Estrużjoni ta 'Melt Hot," fl-Enċiklopedija tat-Teknoloġija Farmaċewtika, J. Swarbrick u J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, Vol. 2, it-2 Edizzjoni, 2002), pp. 1488-1504.
6. MA Repka u JW McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).
7. M. Repka u JW McGinity, J. Rilaxx ikkontrollat 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya et al., Int. J. Chem. Tekniċi Riċerka 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole et al.," Farmaċewtiċi u Formoli oħra ta 'Dożaġġ," Patent US 5648093, Lulju 1997.
11. RK Yang et al.," Film irqiq ma 'Sistemi Uniformi ta' Eteroġeneità Uniformi Mhux Self li Jaggregaw u Li Jwasslu Droga Magħmula Minn hemm," Applikazzjoni tal-Privattiva Amerikana 20080226695.
12. R. Mishra u A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Rilaxx ikkontrollat 139 (2), 94–107 (2009).